作者：骑猪去挖坑
不过在注射葡萄糖溶液后，笼子里的白鼠们很快又恢复了正常，再次发出吱吱的尖叫。
薛珅顿时笑容满面：“成了，口服胰岛素成了。”
“大鼠在口服药丸后，出现了典型的低血糖反应，跟对照组一模一样，足以证明其摄入了过量胰岛素。”
顾闲也精神一振：“没错，这个实验简单，却很有效，起码说明口服胰岛素完整地通过了胃部，进入了肠道，最后进入血液，起到了跟注射用胰岛素一样的效果。”
“这是一个激动人心的开始，后面的路还长着呢。”
“接下来，我们继续做大鼠实验，获得详细数据。”
“从降低血糖，降低糖化血红蛋白，直接在血液中检测到口服胰岛素，以及体内胰岛素活化的受体增加这四个方面，来证明胰岛素的口服效果。”
“然后再不断优化，用在其他大型动物身上，直至最后进入人体临床试验。”
薛珅悬着的心落了下来，握紧拳头，激动地在空中比划了一下。
“太好了，顾闲，这个项目能这么顺利，你功不可没啊。”
顾闲谦逊地一笑：“哪里，你的纳米颗粒才是关键，若是没有它的保驾护航，胰岛素根本无法通过消化道，起到该有的作用。”
“真是天才的构思，将纳米颗粒分为3层，最内层包裹胰岛素包裹，最外层覆盖涂层，中间层则链接吸收促进剂。”
“如此一来，就可以让药丸避开胃酸的腐蚀，完整地进入小肠，在肠道中溶解掉外壳，释放出第二层的细胞穿透肽（CPP），壳聚糖和螯合剂。”
“在它们的帮助下，胰岛素分子可以快速通过肠壁，经门静脉直接进入肝脏，然后随着时间逐渐释放出来，达到长效降血糖效果。”
“呵呵，”薛珅挺胸抬头，侃侃而谈道：“纳米颗粒是我从纳米药丸中得到的灵感，虽然作用很大，但并非我的得意之作。”
“事实上，我觉得最难的还是研究肠道细胞膜中，纳米负高斯膜弯曲在拓扑上对于膜渗透性的模拟计算，将多肽物理特性的模式与膜弯曲变化所需的几何特性关联起来，极大地增强了口服胰岛素的穿透作用。”
“环状细胞穿透肽（CPP）具有很高的内体逃逸效率，但它并没有在物理意义上穿过细胞膜，而是一种拓扑方式的穿膜，同时在穿膜之前，期间和之后都能保持分子完整性。”
“研究得知，CPP分子在细胞膜上可以通过氢键彼此交联，形成高浓度的脂质结构域，与周围膜之间产生线张力，从而在细胞膜上形成一个凸出的囊泡。”
“在囊泡形成后，与细胞膜连接的颈部产生负高斯曲率，从而具备了一种高势能，使得囊泡能够脱离细胞膜，进入细胞内部。”
“囊泡随后在细胞内破裂，释放出里面的CPP，达到完整穿越细胞膜的效果。”
“整个过程中，CPP不可思议的穿透能力，起到了非常重要的作用。”
“这一神奇的作用给了我极大的启发，我们利用它的这种能力，以共价的方式，链接到纳米颗粒上，使其能够携带胰岛素分子成功进入肠道细胞。”
“这就是物理学在纳米尺度上的生物学应用，真是绝妙而伟大。”
说到最后，他脸上已然露出无比虔诚之色，仿佛一位物理学的狂热信徒，在仰望至高神的光辉。
“啪啪啪！”顾闲忍不住鼓起掌来，赞道：“果然万事万物都离不开物理学啊。”
“壳聚糖和螯合剂的整合，可以打开肠上皮细胞之间的紧密连接，增强30％的药物渗透性。”
“CPP则乘机带着纳米颗粒迅速进入细胞，三者结合，将胰岛素的生物利用率提高到了90％以上。”
“这已经跟注射胰岛素没有什么差别了。”
一旁的肖兰也感慨不已：“这样一来，全世界的糖尿病患者都能摆脱掉每天注射的痛苦，就像吃维生素片一样补充胰岛素，真是伟大的发明。”
“事情没有那么简单。”顾闲和薛珅两人同时摇了摇头，异口同声道。
“为什么呀？这么好的药物研发出来，难道不是马上推向市场，引来每个病人争相抢购吗？”
肖兰睁大眼睛，一脸的茫然和不解。
“你这个女助理，还是太年轻啊，刚毕业没多久吧。”薛珅意味深长地看了她一眼，仿佛看到了过去懵懂无知的自己，忍不住呵呵一笑。
“真是羡慕年轻人，在象牙塔里呆了太久，对社会的毒打一无所知。”
这话听得肖兰涨红了脸，却又不能反驳，只得低头小声道：“刚过了试用期，上周才转正。”
薛珅哈哈一笑，正要说什么。
顾闲赶紧打断了他，说道：“年轻气盛是好事嘛，谁没有年轻过，天真一点也无妨，要珍惜这为数不多的时光。”
“不过啊，肖兰，我要问你个问题。”
肖兰站直了身体，恭敬道：“顾主任，您说。”
“你既然在医药公司，那么想必应该知道，胰岛素是在1921年发现的吧，发现者为了造福全人类，放弃了胰岛素的专利。”
肖兰脸上露出崇敬之色，说道：“是的，这是人类医药史上的奇迹，开启了生物基因工程的时代，发现者班廷医生是一位善良而伟大的人物。”
“他仅仅以1块钱的象征性价格，出售了这项专利，希望所有需要胰岛素的人，都可以获得治疗，同时他还拒绝在药品专利上署名，因为他认为‘胰岛素属于世界，属于全人类’。”
顾闲点点头，感叹道：“可惜事与愿违，本是基于人道和无私的奉献，却在资本的扭曲下，变了味，逐渐变得面目全非，成为一场持续100年的巧取豪夺。”
“班廷医生想必也没有想到吧，他放弃了专利，却没有拯救任何病人。”
“100年后，在制药业最发达的鹰国，他的祖国，却有数百万人因为价格高昂用不上胰岛素，被逼得去地下市场进货，甚至还有一些人，要重新研发胰岛素这种救命药，简直是可悲可叹。”
“胰岛素发现100余年，现在任何一个制药的大学生在实验室里就能简单地获取，按道理应该像青霉素一样廉价，且厂家众多。”
“但一百余年来，整个全球市场都被礼来，诺和诺德，赛诺菲三大医药巨头所垄断，就连国内80％以上的市场，被他们牢牢把控。”
“至于价格更是常年保持高位，近几年国内还好，由于集采的原因，被打了下来，降到了几十块一支，但鹰国的胰岛素价格一直非常高昂，普通人没有医保很难承担。”
“任何科技发现，面世100年后，都不可能这样，看看手机，看看电脑，仅仅30年，就变得廉价且随处可得。”
顾闲笑眯眯地说道：“那么我要考一考你，为什么偏偏胰岛素会出现这样的现象？”
肖兰一脸气愤，脱口而出：“还不是医药公司的阴谋，就想趴在病人的身上，一直吸血到天荒地老。”
话刚出口，她似乎感觉到不对，想起自己也在医药公司工作，瞬间露出尴尬之色，辩解道：“这个，我不是说三清啊，我是说礼来他们。”
顾闲点点头，不以为意，笑道：“你再仔细想想。”
肖兰面露思索之色，好一会，才有些不确定地问道：“可能进入门槛比较高？”
“先从生产方面说起，胰岛素药品没有专利，但有生产技术专利，虽然在实验室环境下小批量加工很容易，但大批量稳定的低成本生产，还是很难。”
“至于销售方面，胰岛素也不像感冒药，随便吞下去就行，它需要皮下注射，这就需要医生的专业指导，而且要想充分发挥药效，需要根据病情配合使用两三种胰岛素。”
说着说着，她渐渐地恍然大悟，语调也越来越快。
“因为胰岛素使用不当会导致低血糖，容易引发死亡，对医生的培训就特别重要，这个往往是药厂来做的，这就导致胰岛素企业的入门很难，但市场份额很稳定。”
“第三点是供应链，注射用胰岛素需要冷链运输，低温储存，需要很好的渠道支持能力。”
“第四点是用药环节，病人需要血糖仪试纸来检测血糖，需要注射笔来日常注射，这对用药体验和效果很重要，需要一整个体系来支撑，而且病人习惯了一种药后，往往不愿意轻易改变。”
“综上所述，这些内容看着都很简单，但是一旦形成了先发优势，后来者想要超越就很难了，不是做不到，而是做到了不赚钱。”
“国外那几家大厂已经做到了极致，后来者就算进入这个市场，也赚不到大钱，就没有什么动力了。”
顾闲和薛珅相视一笑，眼中同时流露出赞赏之色。
“可以啊，肖兰，你懂得够多的，看来进了公司，学习一直没松懈。”
顾闲笑道：“不过呢，如果三大巨头就只做到这些，还是阻拦不住后来者的脚步的。”
“要知道，这可不是十年，二十年，而是一百多年啊。”
“胰岛素产业可是暴利行业，全球数亿人每天都要用来保命，只要人口源源不断，金钱也就滚滚而来，没有比这更好的黄金赛道了。”
“要没有一点绝活，三巨头绝保不住自己的垄断王座。”
说到这里，顾闲停了下来，实验室里陷入一片寂静。
肖兰见没人说话，顿时急得抓耳挠心，连声问道：“哎呀，顾主任，您怎么停下来了呢，继续往下说啊。”
薛珅正听得津津有味，眼看到了关键处，下面却没了。
他也有些急了，笑着问道：“对啊，到底三大巨头有啥绝活，你快说啊，别卖关子了，总不能是跟FDA沟壑一气这种绝活吧。”
“倒也不是不行，”顾闲被他逗笑了，哈哈一笑道：“鹰国制药业其实也有旋转门，制药公司的高管随时可以进入FDA或者其他部门任职，所以嘛，这要说是礼来他们的独门绝活，也没人能否认。”
“不过，真正的绝活，当然不是这个了。”顾闲神色一肃，正色道。
“这不但是三巨头的绝活，同样也是其他医药巨头能维系百年而不倒的原因所在。”
第五百零二章 第五代胰岛素
“三巨头到底有什么绝活，才能在胰岛素领域维持一百年的垄断地位？”
面对两人的催问，顾闲并没有马上回答，而是直接反问道。
“如果你是礼来，或者诺和诺德，你会怎么做？”
薛珅马上说道：“这还用说吗？当然是申请专利，竖起高高的专利壁垒，获得法律范围的‘垄断’许可证。”
“可是专利20多年就过期，也保不了一百年。”
薛珅得意地一笑：“这题我会，当然是不断更换胰岛素的制作流程和注射包装啦，然后申请新的专利，层层套码，不断堆高我的专利墙，直到形成厚厚天堑。”
“等胰岛素1.0到期，我早就推出2.0了，2.0还没到期，我的3.0版本已经在路上了。”
“竞争对手永远只能在后面吃灰，连我的尾气都追不上。”
“反正我有先发优势，整个市场的销售渠道都是我的人，利益跟我牢牢捆绑在一起，谁能拒绝我？”
“每次有人质疑我价格为什么这么贵，我就抛出准备好的说辞，什么供应链过于复杂，发酵罐经常被噬菌体入侵，里面菌株都被吃光光啦，改进生产工艺投入巨大，医院销售成本过高，blabla，反正要把锅甩给市场，甩给医院。”
“最好在推出新版本的时候，涨价一波，然后老药降个价，患者还不感激涕零。”
“即便有医保，我的新药也不加入，只给病人报销落后的老药，还让医生说新药效果好，引诱患者购买新药。”
“我恣意妄为，只手遮天，我还把前任总裁派去管理FDA，把竞争对手的新药申请全都刷下去。”
“啧啧，胰岛素可是糖尿病患者的救命药，他们根本离不开，就像鱼儿离不开水，但是谁让他们命不好，体内就是缺乏这种必须的激素呢，活该被当成砧板上的鱼肉被我随意宰割。”
“我的每个小伙伴都因为胰岛素而赚到癫狂，光我一家公司每年躺着就有30亿美元的收入。”
“嘿嘿嘿……”想到妙处，薛珅忍不住流着口水傻笑起来。
“醒醒！你才不是礼来，你只是个普通打工人，而且最好祈祷自己以后老了不会得糖尿病。”
顾闲没好气地看了他一眼，善意地提醒道。
薛珅摇了摇脑袋，要把那些金光闪闪的美丽幻想都倒出去。
把自己代入资本家，他立即体会到了那种对金钱的狂热，可以说能让人瞬间丧失理智。
他光是想一想就受不了，别说真的能赚那么多钱了。
等到彻底恢复平静，他才苦笑道：“好险，差点心神失守，现在更想骂那些奸商。”
顾闲捂着额头，一脸无语道：“其实你说的这些，虽然也有道理，但压根不是那回事。”
“我能理解一位无产者对资本家的羡慕嫉妒恨，但我们都是技术人员，得从技术的角度进行解读。”
“你说的那些，什么专利壁垒，药物升级，旋转门啊，这些都很平常，只要在同一个国家，换个行业，照样在发生。”
“但这并不能解释，为什么同样问世一百多年，拜耳没能垄断阿司匹林，三巨头却能垄断胰岛素。”
“噢，那照你的说法，他们是靠着什么绝活达成垄断的呢？”薛珅饶有兴趣地问道。
顾闲缓缓开口，说道：“这话说来话长，你别急，先听我慢慢说。”
“胰岛素从发现，提取，再到临床，现在已经是第三代了。”
“第一代最早的胰岛素，来自动物体内，也是第一支商业化的牛胰岛素注射液，就是礼来公司推出的。”
“由于动物胰岛素对人类来说，属于异体蛋白，容易引发免疫反应，所以存在极大的缺陷，属于能用，但效果很差的那种。”
“于是科学家将目光投向人胰岛素，一开始他们是从尸体的胰腺中提取胰岛素，接着又通过氨基酸化学合成人胰岛素，但是始终无法达到大规模量产。”
肖兰嘴角一阵抽搐，忍不住露出嫌恶的表情：“额……竟然从尸体中提取胰岛素，太恶心了。”
顾闲泰然自若道：“这很正常，外科手术一开始也是拿尸体练手的。”
“其实古今中外都存在盗墓贼，不过西方反对厚葬，流行简丧薄葬，所以盗墓贼都是偷尸体，木乃伊就是他们的最爱，中世纪欧罗巴人把木乃伊当成一种吃哪补哪的补药，磨成粉当药吃。”
“木乃伊粉在吃法上也有口味讲究，有加蜂蜜的，有加红酒的，还有加糖浆的，那时候人们见面交流，就像我们现在吃豆腐脑一样，会问对方，你吃木乃伊是咸口的还是甜口的呀。”
说到这里，他自己也笑了起来：“咳咳，反正古时候西方的盗墓贼非常专注于偷尸，一方面从国外偷木乃伊，先是做药吃，后来做成颜料，总之相当的物尽其用。”
“另一方面他们也在国内偷尸体卖给医学院用于解剖研究，因此跟华夏的摸金校尉们还是有很大区别。”
“总之，木乃伊在西方用途广泛，所以你们在博物馆里能见到那么多展出物。对他们来说，从人体中提炼出胰岛素，实属稀松平常。”
“不过这样做，由于材料和工艺的缘故，始终无法突破量产的瓶颈，所以只能向其他方向探索。”
“1981年，科学家终于利用大肠杆菌，把氨基酸连接成了人胰岛素，制造出第二代胰岛素，又叫做重组人胰岛素，这也促成了基因工程技术的诞生。”
“第二代胰岛素也有不足之处，那就是注射后作用时间有限制，病人很难一直将血糖控制在平稳状态。”
“因为糖尿病患者往往都是饭后血糖升高，需要控制血糖，所以他们都在饭前注射胰岛素，这样一来，当胰岛素处在作用高峰的时候，已经是夜晚，很容易造成低血糖，对健康有很大风险。”